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執(zhí)業(yè)西藥師《西藥知識(shí)二》高頻考點(diǎn)
導(dǎo)讀：關(guān)于藥學(xué)二里面，有哪一些知識(shí)點(diǎn)對(duì)于職業(yè)西藥師來(lái)說(shuō)是關(guān)鍵的考點(diǎn)呢?下面是應(yīng)屆畢業(yè)生小編為大家搜集整理出來(lái)的有關(guān)于執(zhí)業(yè)西藥師《西藥知識(shí)二》高頻考點(diǎn)，想了解更多相關(guān)資訊請(qǐng)繼續(xù)關(guān)注考試網(wǎng)!
【1】?jī)和幬镏委煹牡囊缽男詥?wèn)題：
兒童比成人更容易發(fā)生不依從的問(wèn)題，研究表明，鏈球菌感染的兒童用10天為一療程的抗生素(青霉素)，56%的人在第3天停用，72%的人第6天停用，82%的人第9天停用。在青少年慢性病患者中如糖尿病、哮喘等需終身治療時(shí)，依從性更差。
有時(shí)候病人不理解這個(gè)問(wèn)題，研究顯示病人在看病后15分鐘就忘了大約一半的醫(yī)囑，病人前1/3的內(nèi)容記得最清楚，診斷比治療更易記住，這就是為什么兒科醫(yī)生的治療計(jì)劃應(yīng)簡(jiǎn)明且需書(shū)面醫(yī)囑。
強(qiáng)迫癥的藥物治療方法
主要采用三環(huán)類藥物，國(guó)內(nèi)以鹽酸氯米帕明常見(jiàn)，但鹽酸氯米帕明副作用較大。所以臨床上多用氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明或鹽酸舍曲林等相對(duì)而言更安全的藥物，它們的治療效果基本與氯米帕明相當(dāng)，但副作用更少。
馬來(lái)酸氟伏沙明：這是作用于腦神經(jīng)細(xì)胞的一種5-羥色胺再攝取抑制劑，其可對(duì)強(qiáng)迫癥治療發(fā)揮作用。此藥主要在肝臟中代謝，氧化成9種代謝產(chǎn)物，經(jīng)腎臟排泄。
鹽酸帕羅西�。哼@種治療強(qiáng)迫癥新藥是強(qiáng)力、高度選擇性的5-HT再攝取抑制劑，用于治療強(qiáng)迫性神經(jīng)癥。服藥后如果治療效果滿意，還可繼續(xù)服用防止復(fù)發(fā)。
鹽酸氟西�。蝴}酸氟西汀是神經(jīng)元攝取5-羥色胺的選擇性抑制劑，它的抗抑郁活性證實(shí)是與抑制神經(jīng)元攝取5-羥色胺的能力有直接關(guān)系，是抑郁癥治療常用藥，也可用于治療強(qiáng)迫癥。
強(qiáng)迫癥藥物的選擇和使用，一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下選擇和使用，發(fā)現(xiàn)有不適應(yīng)的時(shí)候，立即與自己的醫(yī)生反映。
【2】緒論：
藥物治療學(xué)(pharmacotherapeutics)研究藥物預(yù)防、治療疾病 理論和方法的一門學(xué)科。 藥物治療學(xué)的任務(wù)是針對(duì)疾病的病因和臨床發(fā)展過(guò)程，依據(jù)患者的病理、生理、心理和遺傳 特征，制定和實(shí)施合理的個(gè)體化藥物治療方案，以獲得最佳的治療效果并承受最低的治療風(fēng) 險(xiǎn)。
藥物治療學(xué)的內(nèi)容和任務(wù)
在傳統(tǒng)的藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)之間起銜接作用。①其主要任務(wù)依據(jù)疾病的病因和發(fā)病機(jī)制、患者的 個(gè)體差異、藥物的作用特點(diǎn)，對(duì)患者實(shí)施合理用藥。②研究影響藥物對(duì)機(jī)體作用的因素也是 藥物治療學(xué)的重要任務(wù)。③藥物相互作用也是影響藥物反應(yīng)的重要因素。
【3】藥物治療學(xué)和相關(guān)學(xué)科的關(guān)系
①不同于藥理學(xué)，臨床藥理學(xué)，內(nèi)科學(xué)。 ②藥物治療學(xué)以疾病為綱，介紹藥物，闡明如何給病人選用合適的藥物、合適的劑量、合適 的用藥時(shí)間和療程，以期取得良好效益與風(fēng)險(xiǎn)比。 ③藥理學(xué)，臨床藥理學(xué)等藥物學(xué)科，以藥為綱，介紹藥物的特點(diǎn)與使用方法。 ④內(nèi)科學(xué)介紹全身性疾病的病因與發(fā)病機(jī)理，診斷與治療方法。 ⑤藥物治療學(xué)與循證醫(yī)學(xué)(evidence based medicine, EBM)關(guān)系密切，后者為合理藥物治療 提供更加科學(xué)的證據(jù)，為評(píng)價(jià)疾病治療的效果提供了可靠依據(jù)，但是其結(jié)論來(lái)自藥物治療學(xué) 的研究和實(shí)踐。
藥物治療的一般原則：
藥物治療的一般原則：必要性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、規(guī)范性 藥物治療的必要性藥物治療的適度性原則
①確定適當(dāng)?shù)膭┝�、療程與給藥方案，才能使藥物的作用發(fā)揮得當(dāng)，達(dá)到治療疾病的目的。 ②在明確疾病診斷的基礎(chǔ)上，從病情的實(shí)際需要出發(fā)，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委煼桨浮?③藥物過(guò)度治療是指超過(guò)疾病治療需要，使用大量的藥物，而且沒(méi)有得到理想效果的治療，表現(xiàn)為超適應(yīng)癥用藥、劑量過(guò)大、療程過(guò)長(zhǎng)、無(wú)病用藥、輕癥用重藥等 。過(guò)度治療的常見(jiàn)原因：患者求醫(yī)心切;虛假?gòu)V告泛濫，患者受誘惑;保護(hù)性的過(guò)度用藥行為，處方追求大而全”。追求經(jīng)濟(jì)利益 ④治療不足，表現(xiàn)為，劑量不夠，達(dá)不到有效的治療劑量;或療程太短，達(dá)不到預(yù)期的治療效果。引起治療不足的原因主要有：患者對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足，依從性差，未能堅(jiān)持治療;患者收入低，又沒(méi)有相應(yīng)的醫(yī)療保障，導(dǎo)致無(wú)力支付 ;國(guó)家基本藥物政策還不完善，出現(xiàn)安全有效的基本廉價(jià)藥因利潤(rùn)低，企業(yè)停止生產(chǎn)供應(yīng)而缺貨，影響了疾病的治療。
藥物治療有效性應(yīng)考慮哪些因素?
�、僦挥欣笥诒�，藥物治療的有效性才有實(shí)際意義。
�、谒幬锓矫嬉蛩兀核幬锏纳飳W(xué)特性、藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量、給藥途徑、藥物之間的相互作用等因素均會(huì)影響藥物治療的有效性
�、蹤C(jī)體方面因素：患者年齡、體重、性別、精神因素、病理狀態(tài)、遺傳因素、時(shí)間因素等對(duì)藥物治療效果均可產(chǎn)生重要影響。
�、芩幬镏委煹囊缽男浴�(概念，不依從的主要原因)
藥物治療的安全性
藥物在發(fā)揮防治疾病作用的同時(shí)，可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同程度的損害或改變病原體對(duì)藥物的敏感性。保證患者的用藥安全是藥物治療的前提。產(chǎn)生藥物治療安全性問(wèn)題的原因：其一，藥物本身固有的生物學(xué)特性。其二，藥品質(zhì)量問(wèn)題。 其三，藥物的不合理使用。
藥物治療的經(jīng)濟(jì)性
藥物治療的經(jīng)濟(jì)性 (economy)就是要以消耗最低的藥物成本，實(shí)現(xiàn)最好的治療效果。
藥物治療的經(jīng)濟(jì)性主要是指：
�、倏刂扑幬镄枨蟮牟缓侠碓鲩L(zhǎng)，盲目追求新藥、高價(jià)藥。
�、诳刂朴邢匏幬镔Y源的不合理配置，資源浪費(fèi)與資源緊缺。
③控制被經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動(dòng)的不合理過(guò)度藥物治療。
藥物治療的規(guī)范性
在藥物治療方面，指南往往根據(jù)疾病的分型、分期、疾病的動(dòng)態(tài)發(fā)展及并發(fā)癥，對(duì)藥物選擇、劑量、劑型、給藥方案及療程進(jìn)行規(guī)范指導(dǎo)。在針對(duì)某一具體患者時(shí)，既要考慮指南的嚴(yán)肅性，又要注意個(gè)體化的靈活性
藥物治療方案制定的一般原則
合理的藥物治療方案可以使患者獲得適度、有效、安全、經(jīng)濟(jì)、規(guī)范的藥物治療。應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：
�、贋樗幬镏委焺�(chuàng)造條件：改善環(huán)境，改善生活方式
�、诖_定治療目的，選擇合適藥物 “消除病因，去除誘因，預(yù)防發(fā)病，控制癥狀，治療并發(fā)癥，為其他治療創(chuàng)造條件或增加其他療法的療效
�、圻x擇合適的用藥時(shí)機(jī)：強(qiáng)調(diào)早治療
�、苓x擇合適的劑型和給藥方案
⑤選擇合理配伍用藥
�、薮_定合適的療程
⑦藥物與非藥物療法的結(jié)合
【4】遺傳藥理學(xué)與個(gè)體化藥物治療：
近年來(lái)，隨著臨床藥物治療學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展，在臨床治療中，倡導(dǎo)合理用藥、個(gè)體化用藥，減少藥物不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，已成為醫(yī)師和患者共同追求的目標(biāo)。但是，合理用藥和個(gè)體化用藥的依據(jù)是什么?是依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)上的適應(yīng)證和標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此，也只能說(shuō)是在相對(duì)于適應(yīng)證方面是合理的，但對(duì)于患者個(gè)體就未必合理。
雖然某一病癥在不同個(gè)體表現(xiàn)相近，可用某種藥物治療，但個(gè)體對(duì)藥物的耐受和反應(yīng)卻千差萬(wàn)別。藥物基因組學(xué)作為一個(gè)新興領(lǐng)域， Z{整個(gè)人類基因組水平探索這些差異的遺傳學(xué)本質(zhì)，在加快藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展進(jìn)程的同時(shí)，也為臨床合理用藥提供了強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。因而，
近年來(lái)倍受醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。美國(guó)食品與藥品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日頒布了面向藥廠的 “藥物基因組學(xué)資料呈遞(Pharmacogenomic Data Submissions)”指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請(qǐng)時(shí)依據(jù)具體情況，必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學(xué)資料，其目的是推進(jìn)更有效的新型 “個(gè)體化用藥”進(jìn)程，最終達(dá)到視 “每個(gè)人的遺傳學(xué)狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時(shí)，只面臨最小的藥物不良反應(yīng)危險(xiǎn)。
1.藥物代謝酶
關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性，在代謝其作用底物藥物時(shí)，引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。
細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80 余種，包括 β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成 4′-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn) 為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的 50多處突變和 70 多個(gè)等位基因，其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如，白種人PM發(fā)生率為 5%～10%，而中國(guó)人僅為 1%左右。相反，中國(guó)人卻存在著約 36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58%。卡維洛爾是臨床常用的 α、β受體阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn)，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6 L/hr，而異喹胍強(qiáng)代謝者中R-卡維洛爾的清除率為 119.2±26.9 L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的 AUC 為104.04±19.95 ng·hr /mL，而異喹胍強(qiáng)代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4 ng·hr /mL。這一結(jié)果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。CYP2C19 亦是多態(tài)性表達(dá)的 P450 酶，人群中常見(jiàn)的突變等位基因?yàn)?CYP2C19*2 與CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亞裔人 (25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%。CYP2C19基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性，等位基因的突變使酶活性降低，對(duì)藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出
一定的規(guī)律性，表現(xiàn)出正�；蚣兒献�>正�；蚺c突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢(shì)，即我們通常所說(shuō)的基因劑量效應(yīng)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型，EM和PM對(duì)藥物的處置有顯著差異。有研究證實(shí)奧美拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)與 CYP2C19 的基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(qiáng)(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個(gè)變異等位基因或具有 2 個(gè)野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應(yīng)的規(guī)律。CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個(gè)體對(duì)于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率，認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。
硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物 6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶，其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的 6-MP，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重、甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10～I(xiàn)5倍的6-MP可成功治療這些患者。由此可見(jiàn)，檢測(cè)這些藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性將有助于臨床合理用藥，減少藥物毒副作用。
2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
近年來(lái)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP依賴的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積�，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi) P-糖蛋白的過(guò)量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對(duì)化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T多態(tài)性與P-糖蛋白的表達(dá)相關(guān)，3435CC基因型表達(dá)水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達(dá)謨存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于 3435TT基因型個(gè)體。雙嘧達(dá)謨使3435CC基因個(gè)體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型個(gè)體提高了20%。
3.藥物靶標(biāo)和受體
涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對(duì)特定藥物的反應(yīng)性。例如，β 腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)。個(gè)體對(duì)β 腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異，其中體內(nèi) β 腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一，另一方面，遺傳背景不同的種族對(duì) β 腎上腺素受體阻滯劑或激動(dòng)劑的敏感性也存在著差異。β 受體常見(jiàn)遺傳多態(tài)性為 Ser49Gly 與 Gly389Arg 多態(tài)性，臨床試驗(yàn)表明，1健康受試者在使用 β1受體選擇性阻滯劑后，血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為389Arg 純合子血壓降低的程度更為顯著。同時(shí)在高血壓病人中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)揭示，β 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。β 腎上腺素受體1 2在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá)，導(dǎo)致哮喘病人對(duì)某些藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。例如，β 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子 16 呈多態(tài)性(Gly16Arg)。與 Gly16 純合子攜帶者相比較，Arg16 純合子和攜帶者對(duì)受體激動(dòng)劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強(qiáng) 5.3和2.3倍。類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導(dǎo)致對(duì) ACE抑制劑的敏感性發(fā)生改變。表現(xiàn)在ACE 的 16 號(hào)內(nèi)含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細(xì)胞質(zhì)ACE活性;在蛋白尿性腎小球疾病病人中應(yīng)用ACE抑制劑依那普利后,帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無(wú)改善,但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI 型受體 (AT1R)基因A1166C 多態(tài)性與集體對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)[22];載脂蛋白 E 突變與阿爾茨海默病患者對(duì)四氫氨基丫啶的反應(yīng)性等。
上述研究進(jìn)展表明，藥物總的藥理學(xué)作用并不是單基因性狀，而是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。當(dāng)應(yīng)用某種藥物時(shí)，如果代謝這種藥物的酶基因或轉(zhuǎn)運(yùn)這種藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)體基因發(fā)生變異而具有多態(tài)性特征時(shí)，不同個(gè)體可能產(chǎn)生顯著不同的藥物濃度，引起濃度依賴性效應(yīng)差異;相應(yīng)地，如果藥物相關(guān)代謝酶基因或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因不具有多態(tài)性特征，但藥物作用位點(diǎn)基因發(fā)生變異，則不同作用位點(diǎn)基因型個(gè)體即使面對(duì)同一種藥物血漿濃度，也會(huì)發(fā)生作用位點(diǎn)基因型依賴性反應(yīng)差異;而如果用藥個(gè)體既具有藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的變異，同時(shí)又有藥物作用位點(diǎn)基因的變異，其聯(lián)合影響就會(huì)引起更多、更復(fù)雜的反應(yīng)差異。因此，依據(jù)病人基因組特征優(yōu)化給藥方案，真正做到因人而異，“量體裁衣”，實(shí)現(xiàn)由 “對(duì)癥下藥”到“對(duì)人下藥”，即給藥方案?jìng)�(gè)體化，才能取得高效、安全、經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。
【5】?jī)?nèi)臟系統(tǒng)藥物藥理：
從這方面看，CHF比某些惡性腫瘤更為兇險(xiǎn)。病情嚴(yán)重者 (紐約心臟病協(xié)會(huì)NYHAⅣ，即WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ)，1年內(nèi)病死率高達(dá)50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于進(jìn)行性泵功能衰竭。治療CHF的費(fèi)用也很客觀，美國(guó)CHF患者每年耗費(fèi)達(dá)380億美圓。
CHF病理生理改變：
1)血液動(dòng)力學(xué)異常：主要表現(xiàn)為動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌流不足，靜脈系統(tǒng)淤血;多項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分?jǐn)?shù)(ejection refaction,EF)心臟指數(shù)(CI)、左室內(nèi)壓最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒張末壓 (LVEDP)、右室舒張末壓 (RVEDP)和右房壓 (RAP)升高;
2)神經(jīng)內(nèi)分泌激活：交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAS、血管加壓素 (VP)↑，導(dǎo)致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動(dòng)脈痙攣，醛固酮升高，
不僅加重血液動(dòng)力學(xué)紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環(huán);
3)心肌受損，心室重構(gòu)：心肌受損，心肌負(fù)荷過(guò)重，使室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致心室擴(kuò)大，
心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細(xì)胞處于缺血和能量饑餓狀態(tài)，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負(fù)荷進(jìn)一步加重并伴進(jìn)行性纖維化，如此惡性循環(huán)，至不可逆心肌損害的終末階段。
根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，可分為：
1)左心功能不全：主要表現(xiàn)為肺循環(huán)淤血和心排除量降低綜合征。
2)右心功能不全：主要表現(xiàn)為體循環(huán)過(guò)度充盈，靜脈壓離增高，各臟器淤血、水腫，
產(chǎn)生體循環(huán)淤血綜合征。右心功能不全多繼發(fā)于左心功能不全。
3)全心功能不全：又稱雙側(cè)心功能不全，臨床上最常見(jiàn)�！秾�(shí)用內(nèi)科治療學(xué)》P978
治療方法：
20世紀(jì)80年代：ACEI 有阻止心臟重構(gòu)，降低死亡率作用，同時(shí)認(rèn)識(shí)到心臟重構(gòu)是 CHF最重要的危險(xiǎn)因素，它的發(fā)生與交感神經(jīng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)體液因素有關(guān)，提出了心-神經(jīng)體液治療模式。采用了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACEI)卡托普利等以及AngⅡ受體(AT )阻斷藥 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (安力農(nóng)等);
20世紀(jì)90年代：對(duì)心-神經(jīng)體液治療模式有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，將原來(lái)視為禁用的 β-受體
阻斷藥 (卡維地洛等)用于治療CHF，取得了降低病死率的效果;同時(shí)，鈣增敏劑 (近10年)匹莫苯等、鈣通道阻滯藥 (近10年) 氨氯地平等.未來(lái)：基因工程與分子生物學(xué)的進(jìn)展已滲入到心血管醫(yī)學(xué)研究中，CHF發(fā)病時(shí)也見(jiàn)基因表達(dá)異常，因此預(yù)測(cè)基因治療必將是新世紀(jì)治療CHF的新方向之一。
心功能不全的治療目的：糾正血流動(dòng)力學(xué)異常，緩解癥狀;提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量;防止心肌損害進(jìn)一步加重，阻止、延緩或逆轉(zhuǎn)心肌或血管重構(gòu);延長(zhǎng)患者壽命，降低病死率。
心功能不全治療原則：去除心功能不全發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)機(jī)制，預(yù)防和治療原發(fā)病;穩(wěn)定心功能不全的適應(yīng)或代償機(jī)制，避免發(fā)展到失代償階段;緩解心功能異常。
1)一般治療：消除病因和誘發(fā)因素，如：控制高血壓，改善心肌缺血，心律失常，治療甲亢等;休息;控制鈉鹽食入。
2)手術(shù)和介入療法：矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補(bǔ)、冠脈搭橋、支架等。
3)心理治療：
4)藥物治療：藥物治療CHF歷史悠久。
公元前16世紀(jì)，在埃及草紙文中就記載海蔥利尿作用;
公元前4世紀(jì)希臘人發(fā)現(xiàn)海蔥 (地中海洋蔥)的提取物能促進(jìn)利尿;此后近2000年歐洲人用洋地黃葉內(nèi)服利尿;
公元1785年英國(guó)醫(yī)師 W.Withering 首次報(bào)道了洋地黃有利尿作用并間接提及洋地黃對(duì)心臟的作用，但并未將消除水腫與心臟作用聯(lián)系起來(lái);
19世紀(jì)洋地黃曾被用于治療多種疾病，如發(fā)熱、炎癥等，19世紀(jì)最重要的工作是從洋地黃中提取了混合苷及純苷;20世紀(jì)20年代發(fā)展為治療CHF的主要藥物;
我國(guó)東漢末年著名醫(yī)學(xué)家張仲景所著 《金匱要略方論》中記載的用華東葶藶子加大棗的“瀉肺湯”治療 “肺壅喘急不得臥”、“面目浮腫”這些癥狀都符合CHF病情。是祖國(guó)醫(yī)學(xué)最先認(rèn)識(shí)并使用含強(qiáng)心苷的植物治療CHF的記載。20世紀(jì)50年代前是單獨(dú)用洋地黃類強(qiáng)心苷治療CHF時(shí)代。
治療CHF的藥物研究進(jìn)展及分類：
20世紀(jì)50年代前：當(dāng)時(shí)認(rèn)為CHF的主要原因是心肌收縮力下降，所以單獨(dú)使用增加心肌收縮力的藥物 (強(qiáng)心苷類 地高辛等)，即心-心治療模式;
20世紀(jì)50年代后：認(rèn)識(shí)到CHF 與水腫、體液調(diào)整障礙有關(guān)，提出了心-腎治療模式，即采用利尿藥 (利尿藥 噻嗪類)加強(qiáng)心藥不僅可以消除CHF 時(shí)的水腫，還發(fā)現(xiàn)由于減少了血容量，可以減輕心臟負(fù)荷，改善心功能，是治療CHF的重大進(jìn)展;
20世紀(jì)70年代：了解到許多血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)與CHF的關(guān)系，提出了心-循環(huán)、心-血流動(dòng)力學(xué)治療模式，推動(dòng)臨床使用血管擴(kuò)張藥 (硝普鈉等)、正肌血管擴(kuò)張藥 (氨力農(nóng)、米力農(nóng)等)、β-受體激動(dòng)藥 (多巴酚丁胺等)治療CHF;
【6】強(qiáng)心苷類：
強(qiáng)心苷是一類具有正性肌力作用的苷類化合物，分為兩級(jí)。植物中的是天然的一級(jí)苷，如毛花苷丙 (西地蘭)，我國(guó)含強(qiáng)心苷的植物資源豐富，8個(gè)科30余種植物分布在全國(guó)各地，如夾竹桃科的夾竹桃、羅布麻等。提取過(guò)程中經(jīng)水解得到的是二級(jí)苷，如地高辛、洋地黃苷、鈴蘭毒苷等。
[構(gòu)效關(guān)系]
強(qiáng)心苷由糖和苷元結(jié)合而成。苷元是由一個(gè)甾核和一個(gè)不飽和內(nèi)酯環(huán)結(jié)合而成，是藥物發(fā)揮正性肌力作用的基本結(jié)構(gòu)。糖的種類除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加苷元的水溶性，延長(zhǎng)苷元的作用時(shí)間。糖的數(shù)量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強(qiáng)。各種強(qiáng)心苷的作用性質(zhì)基本相同，只是化學(xué)結(jié)構(gòu)上某些取代基團(tuán)不同，故作用有強(qiáng)弱、快慢、久暫之分。作用強(qiáng)度與作用持續(xù)時(shí)間重要取決于經(jīng)過(guò)醚橋與甾核 C3連接的1-4個(gè)分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強(qiáng)心苷作用強(qiáng)度減弱，持續(xù)時(shí)間縮短。強(qiáng)心苷與腎上腺皮質(zhì)激素都有甾核，但它們的甾核結(jié)構(gòu)各異。強(qiáng)心苷甾核上有三個(gè)重要取代基，即強(qiáng)心苷發(fā)揮正性肌力作用所必須的結(jié)構(gòu)：①C3位上的 β 羥基;②C14的 β構(gòu)型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關(guān)，③C17必須是不飽和的內(nèi)酯環(huán)，如為飽和內(nèi)酯環(huán)或開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)則失去正性肌力作用。
[藥理作用與機(jī)制]
1.對(duì)心臟的作用
�、偌訌�(qiáng)心肌收縮力 (正性肌力作用positive inotropic action)
強(qiáng)心苷對(duì)心臟有高度選擇性，對(duì)正常人心輸出量影響不大，因?yàn)樗幬镌鰪?qiáng)心肌收縮力的作用與收縮血管，增強(qiáng)外周阻力的作用相抵消。對(duì)CHF患者，能明顯加強(qiáng)衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全癥狀。(通過(guò)間接反射性作用，抑制了處于興奮狀態(tài)的交感神經(jīng)活動(dòng)，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。
心肌收縮過(guò)程由三方面因素決定：
�、偈湛s蛋白及調(diào)節(jié)蛋白;
②物質(zhì)代謝與能量供應(yīng);
�、叟d奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+。
加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現(xiàn)為Q-T間期縮短，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，從而增加心肌供血和回心血量;心肌收縮力加強(qiáng)，心輸出血量增加，心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。
�、跍p慢心率 (負(fù)性頻率作用negative chronotropic action)
心功能不全時(shí)心率加快是因?yàn)樾妮敵隽繙p少，交感神經(jīng)活性增高，頸動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應(yīng)。強(qiáng)心苷減慢心率是繼發(fā)于藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強(qiáng)所產(chǎn)生的強(qiáng)有力的脈搏波動(dòng)，作用于竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經(jīng)，從而抑制竇房結(jié)使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經(jīng)與結(jié)狀神經(jīng)節(jié)，增加竇房結(jié)對(duì)Ach的反應(yīng)性。ECG表現(xiàn)為P-P間期延長(zhǎng)。
心率減慢對(duì)緩解心功能不全時(shí)的癥狀是有利的，因?yàn)樾穆蕼p慢可減少心肌耗氧量，有利于心臟休息;同時(shí)由可因舒張期延長(zhǎng)增加靜脈回心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利于心肌營(yíng)養(yǎng)供應(yīng) (舒張期的冠脈血流量占總冠脈血量的85%)。
③對(duì)心肌耗氧量的影響
決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時(shí)間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時(shí) ，往往因?yàn)樾呐K擴(kuò)大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進(jìn)一步加重了心肌耗氧量。強(qiáng)心苷可因使CHF的心肌收縮力加強(qiáng)而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強(qiáng)使射血時(shí)間縮短，心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對(duì)心臟的負(fù)性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強(qiáng)心苷類藥物的正性肌力作用區(qū)別于兒茶酚胺類藥物的顯著特點(diǎn)。這一特點(diǎn)對(duì)于心臟已經(jīng)擴(kuò)大并伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對(duì)于對(duì)正常人或心室容積未擴(kuò)大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，并無(wú)益處。
④對(duì)心肌電生理特性的影響
強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響是復(fù)雜的，它有直接對(duì)心肌細(xì)胞的作用，也有通過(guò)迷走神經(jīng)的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。
強(qiáng)心苷在治療劑量下可通過(guò)增加迷走神經(jīng)興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結(jié)的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應(yīng)期縮短。
迷走神經(jīng)興奮還可減慢Ca2+ 內(nèi)流，房室結(jié)除極減慢，因而房室傳導(dǎo)減慢。這是強(qiáng)心苷治療防撲、房顫的重要依據(jù)。
另外強(qiáng)心苷還可以通過(guò)抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細(xì)胞內(nèi) K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對(duì)值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時(shí)出現(xiàn)室顫或室性心動(dòng)過(guò)速的機(jī)制。
�、輰�(duì)ECG的影響
治療劑量的強(qiáng)心苷最早引起ECG T波的變化，出現(xiàn)幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈魚(yú)鉤狀，與動(dòng)作電位2相縮短有關(guān);P-R間期延長(zhǎng)反映傳導(dǎo)速度減慢;Q-T間期縮短，說(shuō)明浦氏纖維和心室肌APD 時(shí)程縮短;P-P間期延長(zhǎng)，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨床判斷是否應(yīng)用強(qiáng)心苷的依據(jù)，也是檢查藥物是否中毒的依據(jù)。
2.對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響
①對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用
心功能不全時(shí)交感神經(jīng)興奮性明顯提高，血漿中NA 含量顯著增加，可直接產(chǎn)生對(duì)心臟的毒性作用，是促進(jìn)病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素，NA 的水平變化是判斷 CHF 預(yù)后的重要指標(biāo)。強(qiáng)心苷一方面可以通過(guò)正性肌力作用，直接興奮迷走神經(jīng)間接抑制交感神經(jīng)，另一方面對(duì)交感神經(jīng)也有直接抑制作用。長(zhǎng)期應(yīng)用地高辛，可以降低循環(huán)中的NA 濃度，抑制交感活性，改善CHF預(yù)后。但要注意用藥劑量，減少藥物的毒副作用。
�、趯�(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響
現(xiàn)已知CHF的發(fā)生與發(fā)展與神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)有重要關(guān)系。地高辛通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAAS)，降低血漿腎素活動(dòng)，減少 ATⅡ及醛固酮的分泌，產(chǎn)生對(duì)心臟的保護(hù)作用。強(qiáng)心苷能促進(jìn)心鈉素 (atrial natriuretic factor, ANF)的分泌，恢復(fù) ANF受體的敏感性，對(duì)抗RAS產(chǎn)生利尿作用。ANF是心房釋放到血液的激素，有利尿、排鈉和降
壓作用，現(xiàn)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)現(xiàn)有ANF樣物質(zhì)。腦內(nèi)注射ANF產(chǎn)生利尿，抑制垂體后葉加壓素 (vasopressin, Vp)分泌，對(duì)抗ATⅡ的飲水行為。外周神經(jīng)中含的ANF，能抑制交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放NA，減少腎上腺髓質(zhì)合成兒茶酚胺。ANF受體分B、C兩種類型。
3.對(duì)血管的作用
強(qiáng)心苷可收縮血管平滑肌，增強(qiáng)外周阻力，減少局部血流。對(duì)于 CHF 患者，強(qiáng)心苷直接或間接抑制交感神經(jīng)活性超過(guò)藥物縮血管效應(yīng)，使外周阻力下降，增加局部血流。
4.對(duì)腎臟的作用
+ + +
強(qiáng)心苷可抑制腎小管細(xì)胞Na -K -ATP酶，減少腎小管對(duì)Na 的重吸收，產(chǎn)生直接利尿作用。并通過(guò)加強(qiáng)心肌收縮力，增加心排出量進(jìn)而增加腎血流量，間接產(chǎn)生利尿作用。
[體內(nèi)過(guò)程]
詳見(jiàn)教材
[臨床應(yīng)用]
強(qiáng)心苷治療 CHF 歷史悠久，多年的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)藥物臨床應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)是：作用維持較持久，無(wú)耐受現(xiàn)象，有神經(jīng)內(nèi)分泌樣作用，給藥方便，至今仍是治療CHF的基本用藥，對(duì)于中度、重度CHF的治療是不可缺少的;但由于藥物造成鈣超載，缺乏正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙，長(zhǎng)期使用療效差，且不能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，所以使用受限。
1.治療CHF
凡是心臟收縮功能發(fā)生障礙，都可使用強(qiáng)心苷，但對(duì)不同病因的CHF治療效果有差異：
�、侔橛蟹款澔蛐氖衣士斓腃HF療效最好;
�、趯�(duì)高血壓性心臟病以及慢性冠心病，尤其是心臟已擴(kuò)大引起心功能不全或瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好;
�、圬氀⒓卓骸it B1缺乏癥所致CHF，因能量產(chǎn)生障礙，療效較差;
�、芊卧孕呐K病、心肌炎、或風(fēng)濕活動(dòng)期的 CHF 療效差。因?yàn)槿毖醯男募�，除能量代謝障礙外，還可因兒茶酚胺釋放增加，提高浦氏纖維的興奮性;
⑤心肌外機(jī)械因素所致CHF，療效差，甚至無(wú)效或有害，如縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄。
2.治療某些心律失常
�、俜款� (>350次/分鐘)：主要危害在于心房過(guò)多沖動(dòng)下傳到心室，引起心室頻率過(guò)快，心室充盈不足，不能有效地泵出血液，導(dǎo)致循環(huán)障礙。強(qiáng)心苷并不停止或取消房顫，而是抑制房室傳導(dǎo)，使較多的沖動(dòng)不能通過(guò)房室結(jié)下達(dá)到心室，隱匿在房室結(jié)中，緩解心功能不全的癥狀。
�、诜繐� (250次/分鐘)：與房顫比，源于心房的沖動(dòng)較房顫少，但沖動(dòng)較強(qiáng)，容易傳入心室，引起心率過(guò)快而且不易控制。強(qiáng)心苷可縮短心房肌的有效不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再通過(guò)負(fù)性傳導(dǎo)作用，減慢心室率。部分患者可以恢復(fù)竇性心率。
�、坳嚢l(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：強(qiáng)心苷可興奮迷走神經(jīng)活性，降低心房肌的自律性，終止陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)作。注意二點(diǎn)：①不能用于室性心動(dòng)過(guò)速，②強(qiáng)心苷中毒時(shí)也會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，應(yīng)先予以鑒別。
[不良反應(yīng)]
強(qiáng)心苷治療 CHF 安全范圍小。對(duì)藥物的敏感性個(gè)體差異大，中毒癥狀與CHF 癥狀不易
鑒別，因此毒性反應(yīng)發(fā)生率高，約有20%用藥者會(huì)發(fā)生不同程度的毒性反應(yīng)。
強(qiáng)心苷的毒性反應(yīng)與藥物抑制Na+ + + +-K-ATP 酶的程度有關(guān)，當(dāng) Na-K-ATP 酶的活性抑制>30%，即可出現(xiàn)毒性反應(yīng);當(dāng)達(dá)到或超過(guò)60-80%，則產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)。主要是心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載和心肌細(xì)胞低鉀造成。
1.胃腸道反應(yīng)：最常見(jiàn)早期中毒反應(yīng)，是由于藥物興奮了延髓催吐化學(xué)感受區(qū)引起。劇烈嘔吐應(yīng)減量或停藥;
2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：除一般的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)外，如出現(xiàn)視覺(jué)異常：黃視、綠視、視物模糊等即為中毒先兆，需停藥;
3.心臟反應(yīng)：是強(qiáng)心苷最危險(xiǎn)的毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為各種類型的心律失常，均需停藥。
�、倏焖傩托穆墒С�
②房室傳導(dǎo)阻滯
�、鄹]性心動(dòng)過(guò)緩
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